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李峰课题组Nature Communications:小分子Binder编程的动态DNA反应

访问量:发布时间:2023-08-01

在动态DNA纳米技术中,立足点介导的链置换反应(Toehold-Mediated Strand Displacement, TMSD)是使用最为广泛的一个基元反应。通常TMSD反应需要在有金属阳离子存在的缓冲体系下进行,以屏蔽核酸的磷酸骨架上密集的负电斥力。

近日,我院李峰教授课题组以有机反应中亲核取代反应机理的视角,对该经典反应进行审视与重构:经典TMSD反应类似于SN2反应机理,而当环境中缺少金属阳离子时,链置换过程可与SN1路径类比。在此基础上,通过能够与DNA结合的小分子来代金属阳离子去实现链置换过程,并精准调节SN1SN2反应路径。此类小分子通过插入或沟槽结合的方式与DNA的双螺旋结构结合,能够显著改变DNA的稳定性和功能,而且小分子与双链DNAdsDNA)之间的相互作用是许多抗癌和抗感染药物的基础。本文中,首先验证了通过此类能够与DNA结合的小分子去介导链置换反应(Binder-Induced Nucleic acid strand Displacement, BIND)。结果显示,小分子与dsDNA的亲和力和其所带电荷能够精准控制链置换反应的路径。随后,进一步将这一全新链置换反应应用于DNA-小分子相互作用的系统、高通量表征,实现了结合常数(Kd)、结合位点大小(n)、协同性(ω)、焓(ΔH)和熵(−TΔS)的贡献以及序列选择性一系列特征参数的一站式综合分析。BIND还可以被设计成高通量筛选的工具,从大量化合物中筛选与DNA有特异性亲和作用的小分子化学物,并成功地从含有700个化合物的库中筛选出8个全新的DNA结合小分子。

该成果以“Enabling programmable dynamic DNA chemistry using small-molecule DNA binders”为题发表在Nat. Commun.期刊上,四川大学为第一单位,开云·体育(kaiyun)(中国官方网站IOS/安卓通用版李峰教授为本文通讯作者,四川大学/加拿大布鲁克大学联合培养博士研究生许骏鹏为本文第一作者。该工作得到国家自然基金和四川大学青苗计划的经费支持。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-40032-3


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